已往药物研发依循一套标准流程，，，通过好比全基因组的测序判断并克隆出跟疾病相关的基因，，，在细胞系和动物模子中举行临床前验证，，，然后经由优化并在动物模子中测试，，，最后到人体试验，，，当中只有部分的药物能够最后抵达临床并且开发上市 。。。这种方法已经乐成地开发了许多有用治疗癌症的药物，，，包括乳腺癌及胃癌靶向HER2治疗，，，玄色素瘤BRAF抑制剂及针对非小细胞肺癌的EGFR和ALK抑制剂 。。。只管基于基因组研究的转化应用已大幅增添了我们关于疾病的明确，，，可是明确疾病希望及药物反应等历程仍然需要我们更系统地相识基因调控、卵白相互作用和功效的动态和时间差别 。。。别的，，，识别出有用的生物标记物，，，将有助于资助临床医生在临床治疗中依据患者差别分型给予合适的治疗计划 。。。
多组学先容[1-3]
除了基因组学的泛起,外显子学、转录组、卵白组学、表达基因组学（提供基因甲基化信息）也各自提供了差别且更准确富厚的信息 。。。别的，，，转录后修饰（磷酸化及糖基化等）也会影响卵白功效及下游信号传导 。。。许多重大性疾病，，，好比糖尿病，，，肥胖以及肠道炎症等，，，并不可纯粹通过高通量筛选致病基因而找到病因，，，还需要综合思量外部情形、生涯及饮食习惯等因素 。。。因此代谢组学及微生物组学作为多组学研究的一部分，，，也成为近年来的研究热门 。。。代谢组学主要研究基因和情形相互作用的关系，，，不但能够判断内源性代谢物形式的疾病生物标记物（基因衍生代谢物）和外源性代谢物（情形衍生的代谢物），，，还能提供对疾病基础缘故原由的熟悉 。。。一些研究以为，，，癌症在某种水平上可以被视为代谢杂乱的效果，，，例如自体爆发的2?hydroxyglutarate是一种致癌性代谢物（Oncometabolite），，，其在神经胶质瘤中的高浓度积累将会间接改变组卵白的甲基化，，，从而导致癌症的爆发 。。。
迭代的组学剖析要领从批量（Bulk）剖析，，，精进到单细胞甚至是空间维度（spatial transcriptomics）使得科学家们能够绘制出多细胞类型之间相互作用的网络，，，为无论是在个体之间照旧在个体内部的异质性的保存，，，展现了新的疾病机制 。。。高维单细胞手艺允许在没有基因先验知识的情形下，，，对细胞举行测序并基于无监视剖析依据细胞的转录特征举行分组 。。。举例来说，，，2018年揭晓的康健人群的肝单细胞测序研究确定了20个离散细胞群，，，提供了人体肝脏的周全概述，，，以及这些细胞群的主要性及其对肝脏微情形的孝顺；；；；另一研究展现了肝细胞癌中六种差别的巨噬细胞群体和一类新型的LAMP3+成熟树突状细胞，，，其抑制T细胞抗肿瘤功效 。。。后续的更多研究也围绕差别组织或肿瘤的数据，，，对肿瘤免疫治疗相关的新抗原（neoantigens），，，免疫组成（immune contexture），，，肿瘤微情形（TME）以及宿主和情形因素提供了更多信息 。。。例如，，，2017揭晓的Genomic cytometry (CITE-Seq）手艺，，，是在单细胞水平上使用同时无误差转录组测序及基于抗体标记细胞外貌卵白，，，来获得更详细的细胞表型特征，，，有助于在临床样本（如组织活检、癌症血液）有限的情形下举行剖析 。。。
from Brief Bioinform. 2019 May 21;20(3):767-777
举例多组学的现实应用
多组学的整合已在药物开发流程中展现出优势，，，且在药物开发的差别阶段均涌现出乐成案例 。。。例如在靶点发明阶段，，，使用小鼠和人类肿瘤模子举行全基因组筛选以系统性CRISPR筛选T细胞衰竭的遗传调理因子图谱，，，并找到表观遗传状态的调理分子，，，可以改善癌症免疫治疗中的T细胞反应[4] 。。。
别的，，，另一涉及重新定位药物(drug reposition)的研究，，，通过建设疾病及正常组织样本的转录组表达谱、较量疾病特征和药物特征与疾病基因表达特征呈逆转的相关性，，，科学家们发明了一种新型GABA-B受体激动剂，，，有望治疗非酒精性脂肪性肝炎，，，并在临床前药效模子中获得验证[5] 。。。
单细胞多组学要领可用于在临床试验时代加速细胞生物标记物的发明，，，如展望患者对治疗的反应，，，跟踪反应性细胞类型，，，并指导设计新的治疗战略 。。。例如Docking等人使用多组学较量，，，判断了154名骨髓恶性肿瘤AML患者的多组学信息并制订了新的AML预后评分，，，这个研究也体现出转录组剖析可以为特定患者提供新的治疗选择[6] 。。。
以肝癌为例，，，针对病人群体检测DNA copy数目之间的转变以及 somatic mutation以及检测DNA甲基化，，，转录组、Micro RNA的表达以及卵白之间的表达，，，效果显示，，，肝癌可分为三个亚型，，，其中一个相较于另外两个有较差的预后，，，别的每种亚型奇异的分子特征及其差别的预后意味着需要差别的治疗战略[7] 。。。
斯坦福大学医学院Mike Snyder 博士向导的集成的小我私家组学剖析（integrated personal omics profiling (iPOP))以及西雅图系统生物学研究所（ISB）Leroy Hood博士建设的P4 medicine （predictive, preventive, personalized and participatory）项目按期网络数千位自愿者的多组学数据，，，一方面可用于评估每小我私家的康健状态并提高我们对疾病的明确，，，另一方面也有助于建设小我私家特定的生物标记物档案，，，以评估精准医疗的可行性 。。。例如，，，iPOP剖析工具的大都患者处于糖尿病早期，，，通过动态组学数据云可以相识疾病希望与生涯方法、治疗计划等多种因素之间的相互关系 。。。
from https://www.esprevmed.org/p4-medicine/
机械深度学习要领助力组学整合及应用
近年来新兴开发的重大机械学习手艺已最先使用各领域大数据和深度学习加速药物研发流程，，，包括展望化合物物理性子和生物活性，，，天生新化合物，，，展望新的合成路径等 。。。例如通过同源建模的方法，，，加速新冠病毒相关药物的标靶展望及筛选 。。。唬；；诙嘧檠У哪Ｗ友盗肺藜嗍由疃妊耙，，，也被乐成用于展望肝细胞癌患者的生涯期 。。。深度学习通常需要大宗的可靠数据样原来训练准确的模子 。。。然而，，，临床样本的稀缺性和高异质性为建模带来不小挑战 。。。2018年的一项泛癌剖析批注，，，部分肝癌患者的肝脏样本和乳腺癌具有相同的细胞亚群，，，都具有ER-α、AR和GFBP2的高表达特征 。。。因此，，，通过与其他癌症组学数据举行大规模较量，，，将有助于明确肝细胞癌机制，，，并通过借鉴其他癌种的现有疗法来指导肝细胞癌的治疗计划 。。。
结语
多个转化模子（细胞系，，，类器官，，，动物模子，，，患者）、新兴数据类型（例如，，，微生物组代谢组数据）、真实天下的证据数据（例如成像和电子医疗数据）和生物标记物数据（特殊是非侵入性生物标记物）的整合将周全指导未来药物开发 。。。唬；；鹦巧习锻胫荚谡心贾就竞系耐，，，通过开发新的整合要领、剖析多组学数据，，，加速对靶点开发优先级别的评估，，，针对重大性疾病提出有用的多靶点治疗计划 。。。
参考文献
[1] Zielinski J. M. et al., Front Immunol. 2021 Mar 31;12:590742.
[2] David S Wishart. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jul;15(7):473-84.
[3] Papalexi E. and Satija R. Nat Rev Immunol. 2018 Jan;18(1):35-45
[4] Belk J.A. et al., Cancer Cell. 2022 Jul 11;40(7):768-786.e7.
[5] Bhattacharya D et al., Sci Rep. 2021 Oct 21;11(1):20827.
[6] Docking T.R. et al., Nat Commun. 2021 Apr 30;12(1):2474.
[7] Chen B. et. Al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 April ; 17(4): 238–251.