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磷脂在水性溶劑中易呈現封閉的雙分子層，，，，形成納米标准（20-200 nm）的顆粒，，，，即脂質體納米顆粒。。。LNP由陽離子脂質、膽固醇、輔助磷脂和聚乙二醇化磷脂四部分組成，，，，其中陽離子脂質包括帶銨根的親水端，，，，可在酸性環境中結合氫離子帶正電，，，，通過靜電吸附作用將藥物分子包括在LNP中。。。在LNP被細胞內吞進入內含體後，，，，陽離子脂質可發生電離，，，，破壞內含體膜以實現藥物分子逃逸。。。在靜脈注射後，，，，LNP傾向於在肝臟積聚。。。通過在LNP外貌修飾特異性配體，，，，有望調控藥物分子的靶向遞送。。。

Physiological barriers for lipid nanoparticle–mRNA (LNP–mRNA) formulations post systemic and local delivery. [2]

更有趣的是，，，，研究發現，，，，通過調整脂質的因素也可以將藥物精準遞送到靶向位點。。。好比，，，，美國德州大學西南醫學中心的Daniel J. Siegwart課題組發現[3]，，，，通過添加稱為「SORT」（selective organ targeting）分子的因素，，，，可調控LNP在體內的器官靶向特征，，，，實現除肝臟外對肺部、腎臟、脾臟甚至上皮和免疫細胞的靶向遞送。。。

脂質體製劑最早在1995年即被FDA批准用於多柔比星的遞送，，，，自此脂質體載體一直處於發展中，，，，直到在新冠疫情中LNP在mRNA疫苗研究中大放異彩，，，，脂質體載體才站在遞送技術研究的風頭浪尖上。。。作為核酸藥物遞送的理想載體，，，，LNP不僅在mRNA，，，，也在反義寡核苷酸（ASO）和siRNA遞送中佔據主要职位。。。隨着LNP靶向遞送技術的不斷進步，，，，以及核酸藥物關注度的提高，，，，LNP無疑是未來藥物遞送載體的主要組成部分。。。

02 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）技術

GalNAc技術是一種基於特定化學修飾的靶向遞送技術，，，，主要用於小核酸藥物。。。其原理是，，，，GalNAc對於去唾液酸糖卵白（ASGPR）有高親和性，，，，ASGPR主要表達在肝實質細胞外貌。。。因此，，，，通過在小核酸分子上偶聯GalNAc，，，，有助於其靶向結合在肝細胞上，，，，隨後在內吞作用下GalNAc核酸偶聯物被肝細胞攝取，，，，實現高度的肝靶向特異性遞送。。。

GalNAc/ASGPR-Mediated Oligonucleotide Delivery to Hepatocytes^[4]

GalNAc遞送技術已應用於多種肝靶向核酸藥物的遞送，，，，其優勢包括可通過皮下注射給藥、作用時效長、肝靶向特異性強、毒副作用小等。。。該要领现在僅在小核酸藥物尤其是siRNA的遞送上有用武之地，，，，並且由於ASGPR表達僅限於肝實質細胞外貌，，，，因此，，，，該要领的器官靶向特異性受到嚴格限制。。。但這无妨礙GalNAc技術在核酸藥物的遞送上饰演關鍵角色。。。

03 外泌體（exosome）

外泌體來源於內含體，，，，是由多泡體（MVB）與細胞膜融合後釋放到胞外的膜狀囊泡小體，，，，直徑在40-120 nm之間。。。作為內源性的納米載體，，，，外泌體免疫原性較低，，，，清静性高。。。外泌體具有磷脂雙分子層結構，，，，在外泌體外貌分佈有多肽，，，，可設計為與靶細胞上受體特異性結合，，，，從而加速外泌體在靶標位點的富集。。。在體內，，，，外泌體在細胞遠程通訊中饰演主要角色，，，，其可以通過體內循環穿梭於細胞和組織之間，，，，甚至具有可穿越屏障，，，，包括細胞質膜、血腦屏障等的特征。。。穿過血腦屏障意味着外泌體可進行中樞神經系統的給藥研究，，，，有望用於帕金森疾病、惡性膠質瘤等疑難疾病的臨床試驗中。。。别的，，，，外泌體具有親水性內核，，，，能有用裝載可溶藥物，，，，包括核酸、脂質、小分子、重組卵白等。。。

Exosome formation and release from the endosomal pathway^[5]

外泌體的應用保存諸多限制，，，，其中關鍵問題如外泌體的產量尚未滿足工業化要求。。。一样平常哺乳動物細胞產生的外泌體數量較低，，，，並且外泌體的純化保存困難。。。但考慮到外泌體誘人的應用远景，，，，對外泌體的轉化研究一直是領域中的熱點。。。好比，，，，一些公司開發了可對外泌體進行工程化刷新的技術平台，，，，以實現靶向性的藥物遞送。。。

04 核酸納米載體

核酸納米載體是指以核酸分子（DNA或RNA）為质料，，，，通過設計核酸序列指導核酸分子自組裝為二維或三維的納米結構，，，，作為藥物遞送載體的技術。。。

由於核酸分子的免疫原性低、可設計性強、化學可修飾性強、自身可成藥等優點，，，，核酸納米載體在前沿研究領域廣受關注。。。理論上說，，，，任何藥物分子只要和核酸能夠偶聯，，，，即可採用核酸納米載體進行遞送，，，，包括小分子、卵白質、多肽等。。。尤其是在核酸藥物的遞送中，，，，核酸納米載體更具有得天獨厚的優勢。。。核酸自組裝結構一样平常包括DNA瓦塊和DNA摺紙，，，，前者由短鏈相互雜交而成，，，，後者由數百條短鏈輔助摺疊一條長鏈形成[6]。。。由於空間大、產率高且易於設計，，，，DNA摺紙已被廣泛用於小分子或大分子藥物的遞送研究。。。别的，，，，通過設計DNA摺紙的形狀也能對細胞內吞進行有用調控。。。现在，，，，DNA摺紙藥物遞送的研究主要集中在化療藥物、核酸藥物上，，，，通過在摺紙上修飾適配體或葉酸分子等，，，，用於腫瘤等疾病的研究。。。

Schematic illustration of the construction of the tumour antigen peptide/CpG loop/dsRNA-co-loaded robotic nanostructure by DNA origami ^[7]

值得注重的是，，，，除了自組裝納米載體外，，，，球形核酸，，，，即將核酸分子組裝在納米粒子外貌形成的三維球狀結構，，，，同樣在藥物遞送領域获得了應用，，，，其在臨床研究上的進展甚至超過了自組裝納米載體。。。球形核酸發明人Mirkin教授創建的公司已開展了針對惡性膠質瘤的臨床實驗，，，，採用球形核酸形式的核酸藥物跨越血腦屏障，，，，用於腫瘤治療[8]。。。未來，，，，核酸納米載體憑藉豐富的應用場景和可控性強的特點，，，，具有不可估量的市場远景。。。

Schematic of NU-0129, a Bcl2L12-targeting, siRNA-based SNA (spherical nucleic acid) ^[8]

^{參考文獻
[1]   A. M. Vargason, A. C. Anselmo, S. Mitragotri, Nature Biomedical Engineering 2021, 5, 951-967
[2]  Hou, Xucheng, et al. "Lipid nanoparticles for mRNA delivery." Nature Reviews Materials 6.12 (2021): 1078-1094.
[3]  Q. Cheng, T. Wei, L. Farbiak, L. T. Johnson, S. A. Dilliard, D. J. Siegwart, Nat Nanotechnol 2020.
[4]  Huang, Yuanyu. "Preclinical and clinical advances of GalNAc-decorated nucleic acid therapeutics." Molecular Therapy-Nucleic Acids 6 (2017: 116-132.
[5]  Wang, Jin, Derek Chen, and Emmanuel A. Ho. "Challenges in the development and establishment of exosome-based drug delivery systems." Journal of Controlled Release 329 (2021): 894-906.
[6]  N. C. Seeman, Nature 2003, 421, 427-431.
[7]  S. Liu, Q. Jiang, X. Zhao, R. Zhao, Y. Wang, Y. Wang, J. Liu, Y. Shang, S. Zhao, T. Wu, A DNA nanodevice-based vaccine for cancer immunotherapy, Nat. Mater. 20 (2021) 421–430.
[8]  Kumthekar, Priya, et al. "A first-in-human phase 0 clinical study of RNA interference–based spherical nucleic acids in patients with recurrent glioblastoma." Science translational medicine 13.584 (2021): eabb3945.}

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