一年一度的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會准期而至。。。。。。。2022年6月5日，，，，，，PD-1抑制劑斯魯利單抗對比慰藉劑，，，，，，分別聯合標準化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的國際多中心III期ASTRUM-005研究（NCT04063163）中期數據榮登國際舞台，，，，，，由全球Leading PI、吉林省腫瘤醫院程穎教授做口頭報告。。。。。。。斯魯利單抗聯合化療帶來了顯著總生涯（OS）獲益，，，，，，成為全球首個在ES-SCLC一線治療獲得陽性結果的PD-1單抗，，，，，，引發了全球學術界廣泛熱切關注。。。。。。。
值此令人振奮的歷史性時刻，，，，，，特邀程穎教授結合SCLC治療現狀，，，，，，解讀ASTRUM-005研究數據，，，，，，點評斯魯利單抗乐成意義，，，，，，展望未來探索远景。。。。。。。
程穎 教授
一級教授，，，，，，博士研究生導師，，，，，，博士後事情站導師
享受國務院特殊津貼，，，，，，衛生部突出貢獻中青年專家
吉林省腫瘤醫院黨委書記
吉林省癌症中心主任
吉林省腫瘤醫院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長
CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員
CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會候任主任委員
CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員
CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員
中華醫學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員
中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員
全國醫師按期审核腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員
國家衛健委常見腫瘤規範化診療專家組成員
吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員
吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員
擔任《中華腫瘤雜誌》等多家雜誌編委
1. 未盡之需顯著，，，，，，生涯亟待破局：PD-L1單抗獲益幅度有限，，，，，，PD-1單抗屢屢「出師未捷」
2. 引領乐成程序，，，，，，刷新長生涯數據新高度：斯魯利單抗率先填補PD-1單抗陽性結果空缺，，，，，，中位OS達15.4個月，，，，，，2年OS率達43.1%
國際多中心研究，，，，，，逾百家機構參與
ASTRUM-005研究是一項隨機、雙盲、慰藉劑對照的III期臨床研究，，，，，，來自6個國家的114家中心配合參與，，，，，，入組了585例切合入排標準的未接受過系統治療的ES-SCLC患者。。。。。。；；；；； ；；妒茉囌呃姹Ｗo原則，，，，，，按2:1比例隨機分組至斯魯利單抗聯合卡鉑+依託泊苷（EC计划）組（簡稱「斯魯利單抗聯合組」，，，，，，389例）和慰藉劑聯合EC计划組（簡稱「化療組」，，，，，，196例），，，，，，接受相應的一線治療。。。。。。。4個周期後進入維持治療階段，，，，，，兩組分別採用斯魯利單抗單藥和慰藉劑，，，，，，直至疾病進展（PD）或出現不可耐受的毒性反應（圖1）。。。。。。。主要終點為OS；；；；； ；；次要終點包括無進展生涯（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）和清静性等。。。。。。。
圖1 ASTRUM-005研究設計
入組人群PS評分1分為主：基線特徵中，，，，，，約82%的患者PS評分為1；；；；； ；；約13%的患者合併腦轉移；；；；； ；；約26%的患者保存肝轉移。。。。。。。
創造ES-SCLC一線治療OS新紀錄，，，，，，2年OS率超化療組5倍：本次中期剖析數據阻止2021年10月22日，，，，，，中位隨訪12.3個月。。。。。。。主要終點結果中，，，，，，斯魯利單抗聯合組與化療組OS曲線早期持續分離，，，，，，且前者優勢幅度隨時間推移明顯增添（圖2），，，，，，中位OS較化療組已顯著延長了4.5個月[15.4個月（95%CI：13.3~NE）對10.9個月（95%CI：10.0~14.3）]，，，，，，突破了既往PD-L1抑制劑的獲益幅度，，，，，，並創造了ES-SCLC一線治療OS新紀錄，，，，，，顯著降低殒命風險37%[風險比（HR）=0.63，，，，，，95%CI：0.49~0.82，，，，，，P＜0.001]；；；；； ；；12個月OS率分別為60.7%和47.8%，，，，，，24個月OS率超過化療組的5倍（43.1%對7.9%），，，，，，即斯魯利單抗聯合組將近一半的患者OS已超過2年。。。。。。。且從OS曲線可以看到，，，，，，斯魯利單抗聯合組自18個月起曲線就基本平穩，，，，，，反应出免疫治療特有的「拖尾效應」，，，，，，意味着這部分患者有望獲得更長生涯。。。。。。。所有亞組均從斯魯利單抗聯合化療中獲得顯著OS獲益，，，，，，包括PD-L1陽性和陰性亞組（圖3）。。。。。。。亞裔人群剖析也顯示了一致獲益。。。。。。。
图2 两组OS曲线图
图3 OS亚组剖析效果
降低52%疾病進展或殒命風險：次要終點中，，，，，，根據獨立影像評估委員會（IRRC）評估（RECIST 1.1標準）結果，，，，，，兩組的PFS曲線也從早期（第2個月時）即持續分離（圖4），，，，，，斯魯利單抗聯合組6個月和12個月PFS率分別達化療組的2.5倍和4倍（48.1%對19.7%，，，，，，23.8%對6.0%），，，，，，顯示出穩健、长期的腫瘤控制效果，，，，，，降低疾病進展或殒命風險達52%（中位PFS：5.7個月對4.3個月，，，，，，HR=0.48，，，，，，95%CI：0.38~0.59）。。。。。。。
圖4 兩組PFS曲線圖
ORR超過80%，，，，，，緩解持續：有用性方面，，，，，，80.2%（312/389）的患者從斯魯利單抗聯合化療中獲得腫瘤緩解，，，，，，且其中3例達到完全緩解（CR），，，，，，顯示出一定的治癒潛力；；；；； ；；化療組ORR為70.4%，，，，，，均為部分緩解（PR），，，，，，無CR病例。。。。。。。斯魯利單抗聯合組的DoR同樣優勢明顯，，，，，，6個月和12個月DoR率均大幅優於化療組（45.1%對17.1%，，，，，，24.0%對8.9%），，，，，，中位DoR更長（5.6個月對3.2個月），，，，，，展現了长期的腫瘤緩解能力。。。。。。。
未顯著增添嚴重AEs：清静性是決定臨床用藥可持續性的關鍵因素。。。。。。。本研究未觀察到新的清静性信號。。。。。。。與慰藉劑相比，，，，，，斯魯利單抗並未顯著增添治療相關不良事务（TRAEs）總體發生率（69.9%對56.1%）、≥3級TRAEs發生率（33.2%對27.6%）、致治療中止TRAEs發生率（4.9%對4.1%）和致死性TRAEs發生率（0.8%對0.5%），，，，，，取得了生涯獲益與清静性的平衡。。。。。。。斯魯利單抗聯合組最常見的免疫相關不良事务（irAEs）為甲狀腺功效減退（11.6%）、甲狀腺功效亢進（9.0%）、皮疹（3.1%），，，，，，相對清静，，，，，，可控可治理；；；；； ；；其irAEs和輸注相關反應（IRRs）的類型、發生率與其他已上市的PD-1和PD-L1單抗相似。。。。。。。
確證優效價值，，，，，，實現「零的突破」
ASTRUM-005研究充分確證了在一線標準化療基礎上聯合斯魯利單抗為ES-SCLC患者帶來了OS、PFS、ORR和DoR周全獲益，，，，，，高有用率轉化為了長期生涯改善，，，，，，且清静性可治理。。。。。。。斯魯利單抗也由此成為全球首個在ES-SCLC一線治療中取得陽性結果的PD-1單抗，，，，，，實現了PD-1單抗在該領域「零的突破」，，，，，，無論對於免疫治療探索進程還是SCLC治療發展史，，，，，，都具有里程碑式的主要意義。。。。。。。
圖5 Chandra P. Belani博士點評
來自賓夕法尼亞州赫爾希癌症研究所的Chandra P. Belani博士點評道（圖5），，，，，，從ASTRUM-005研究提交的中期報告來看，，，，，，中位隨訪時間為12.3個月，，，，，，研究結果與CASPIAN和IMPOWER133研究類似（圖6），，，，，，都取得了很是好的效果，，，，，，患者都有顯著獲益，，，，，，PD-L1表達與患者預後沒有直接相關性，，，，，，同時清静性优异，，，，，，該研究無新的清静信號產生。。。。。。。
圖6 免疫一線治療ES-SCLC關鍵研究結果匯總
ASTRUM-005研究結果的發佈，，，，，，引發了現場熱烈的討論，，，，，，現場有專家提出，，，，，，ASTRUM-005研究入組患者中約20%患者從不吸煙，，，，，，而這類患者的預後較其他差别。。。。。。。程穎教授体现：「本研究兩組不吸煙患者比例分別為20.8%和17.9%，，，，，，我們牽頭的另一項CAPSTONE-1研究為21.7%和23.8%，，，，，，兩項來自中國一線的研究結果相似。。。。。。。既往中國研究中報道從不吸煙SCLC比例為22%~37%，，，，，，與本研究也具有可比性。。。。。。。但现在缺少對從不吸煙SCLC患者的專門研究，，，，，，現有的研究結果纷歧致。。。。。。。」有專家提問，，，，，，在臨床中也發現從不吸煙SCLC伴隨有EGFR突變，，，，，，針對此部分患者怎样進行其它的分子生物學剖析。。。。。。。程穎教授体现：「ASTRUM-005研究以PD-L1表達進行分層，，，，，，TPS≥1%免疫組為15.9%，，，，，，對照組為17.3%，，，，，，但PD-L1表達與免疫療效不相關。。。。。。。該研究也檢測了TMB（包括EGFR突變）和MSI，，，，，，但未發現TMB和MSI-H與免疫療效相關，，，，，，項目組正在進行多重免疫熒光和血液學標誌物探索，，，，，，希望能有新發現。。。。。。。」
3. 國內外權威認可，，，，，，改變臨床實踐：斯魯利單抗成為ES-SCLC一線標準治療新選擇
基於ASTRUM-005這一國際多中心研究的卓越數據，，，，，，斯魯利單抗近期屢獲殊榮、國內外捷報頻傳。。。。。。。2022年4月7日，，，，，，美國食物藥品監督治理局（FDA）授予了斯魯利單抗治療ES-SCLC的「孤兒藥」稱號，，，，，，獲國際認可。。。。。。。4月11日，，，，，，國家藥品監督治理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）已受理斯魯利單抗一線治療ES-SCLC適應症上市申請。。。。。。。4月23日，，，，，，《中國臨床腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌診療指南（2022版）》發佈，，，，，，鑑於斯魯利單抗已經上市並獲批用於經標準治療失敗的、不可切除或轉移性MSI-H實體瘤，，，，，，具有一定的可及性，，，，，，結合ASTRUM-005研究的優異結果，，，，，，指南中新增斯魯利單抗聯合EC计划作為ES-SCLC一線治療推薦（III級推薦、1A類證據），，，，，，為中國ES-SCLC一線治療提供了更多的選擇。。。。。。。相信後續隨着斯魯利單抗該項適應症的獲批、進入國家醫保目錄、可及性進一步提高，，，，，，推薦等級也將隨之提升。。。。。。。
ASTRUM-005研究中期剖析數據在本次2022 ASCO中以口頭報告形式展示，，，，，，是中國學者在SCLC新藥研究領域深耕多年、不斷創新的又一主要效果，，，，，，作為中國學者主導的全球多中心研究，，，，，，也是對國際小細胞肺癌新藥研究領域的主要貢獻，，，，，，获得了國際學術界的高度認可，，，，，，並引發了全球偕行廣泛關注和討論。。。。。。。在此也要特別感謝所有研究中心、研究者以及復宏漢霖研發團隊的智慧與支付，，，，，，感謝所有受試者及其家庭的支持與配合，，，，，，本研究的主要效果為ES-SCLC治療翻開了新的一頁，，，，，，也將為全球SCLC患者帶去新的治療選擇和生涯希望。。。。。。。
作為PD-1單抗中較為「年輕」的一員，，，，，，斯魯利單抗經S228P結構刷新，，，，，，具有結構穩定、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒作用（CDC）效應弱、與PD-L1結合表位面積大、與受體親和力高、抑瘤活性強、免疫原性低等多重優勢。。。。。。。
斯魯利單抗在肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、頭頸部鱗癌等多瘤種中均有廣泛探索佈局，，，，，，短短幾年內已經成績斐然，，，，，，基於ASTRUM-010研究的關鍵數據[4]，，，，，，斯魯利單抗已於2022年3月獲得NMPA批准用於微衛星高度不穩定（MSI-H）晚期實體瘤經治患者，，，，，，並被新增納入CSCO多個瘤種指南推薦。。。。。。。除ES-SCLC以外，，，，，，在局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）領域，，，，，，斯魯利單抗聯合化療同步放療的國際多中心III期臨床研究（NCT05353257）已經啟動。。。。。。。别的，，，，，，其一線治療肺鱗癌的適應症申請也已獲CDE受理，，，，，，宮頸癌領域HLX10-011-CC201研究、食管鱗癌領域ASTRUM-007研究均已取得積極結果，，，，，，在全球戰略研發計劃中，，，，，，多項全球多中心臨床研究在積極推進中，，，，，，远景可期。。。。。。。期待斯魯利單抗ES-SCLC適應症早日獲批並納入國家醫保目錄，，，，，，儘早惠及廣大中國患者！
參考文獻
[1] Govindan R，，，，，，et al. J Clin Oncol，，，，，，2006，，，，，，24 (28): 4539-4544.
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[4] Qin SK，，，，，，et al. JCO，，，，，，2021，，，，，，39（15_suppl）：2566-2566.