2023年10月27日，，， ，，，復宏漢霖（2696.HK）宣布，，， ，，，基於與宜聯生物的相助，，， ，，，公司開發的兩款抗體偶聯藥物（antibody-drug-conjugate, ADC）——靶向表皮生長因子受體（EGFR）的新型ADC候選藥物注射用HLX42，，， ，，，及靶向程序性殒命-配體1（PD-L1）的新型ADC候選藥物注射用HLX43，，， ，，，已經同步獲得國家藥品監督治理局（NMPA）臨床試驗批准，，， ，，，擬用於晚期/轉移性實體瘤的治療。。。。。。。這是復宏漢霖首批步入臨床開發階段的ADC創新藥。。。。。。。现在針對PD-L1靶點開發的ADC產品較少，，， ，，，HLX43是國內首個進入臨床階段的靶向PD-L1的 ADC產品。。。。。。。别的，，， ，，，公司管線中多款ADC/AXC候選藥物正處於臨床前開發階段。。。。。。。
EGFR靶向ADC候選藥HLX42
EGFR屬於受體酪氨酸激酶，，， ，，，在細胞增殖、分解和遷移的過程中發揮主要作用。。。。。。。研究發現，，， ，，，與正常組織相比，，， ，，，EGFR的突變或者高表達與非小細胞肺癌、結腸癌等腫瘤的發生亲近相關，，， ，，，是抗腫瘤藥物開發中的主要靶點[1]。。。。。。。儘管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經在腫瘤治療中獲得了廣泛乐成，，， ，，，但對於因耐藥而導致的標準治療失敗或治療後復發的腫瘤患者，，， ，，，仍保存未滿足的臨床需求[2]。。。。。。。近年來，，， ，，，隨着ADC技術的快速發展，，， ，，，ADC藥物的開發為腫瘤患者提供了新的治療计划[3]，，， ，，，靶向EGFR的ADC藥物有望战胜現有靶向EGFR治療的耐藥機制，，， ，，，為更多晚期非小細胞肺癌、結直腸癌等患者帶來臨床獲益。。。。。。。
HLX42由高度特異性的人源化lgG1 EGFR抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯製備而成，，， ，，，其藥物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為8。。。。。。。其中，，， ，，，HLX42的荷載毒素為一種新型DNA拓撲異構酶I（Topoisomerase I）小分子抑制劑，，， ，，，通過造成DNA雙鏈斷裂，，， ，，，阻斷DNA複製，，， ，，，從而導致腫瘤細胞凋亡。。。。。。。靜脈輸注後，，， ，，，HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，，， ，，，具備較強的旁觀者殺傷效應，，， ，，，獨特的作用機制使得HLX42較同類ADC產品具有更大的治療窗口，，， ，，，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。。。。。。。
PD-L1靶向ADC候選藥HLX43
程序性殒命-配體1（PD-L1）是一類跨膜卵白，，， ，，，是免疫反應中主要的負性調控因子，，， ，，，可通過與程序殒命受體1（PD-1）結合啟動T細胞程序性殒命，，， ，，，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸[4]。。。。。。。近年來以抗PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑促進了腫瘤免疫治療的高速發展，，， ，，，成為腫瘤患者各線治療的主要手段之一。。。。。。。然而，，， ，，，部分PD-L1陽性患者對該療法無響應，，， ，，，或者出現耐藥[5]。。。。。。。鑑於PD-L1在非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌等多種癌種中均有表達，，， ，，，且在正常組織中的表達有限，，， ，，，因此PD-L1在作為免疫檢查點之外，，， ，，，還具備開發PD-L1靶向ADC藥物的潛力，，， ，，，有望為無法從PD-1/L1免疫治療中獲益的患者帶來有用的治療计划[6]。。。。。。。
HLX43由高度特異性的人源化lgG1 PD-L1抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯製備而成，，， ，，，其藥物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為8。。。。。。。其中，，， ，，，HLX43的荷載毒素為一種新型DNA拓撲異構酶I（Topoisomerase I）小分子抑制劑，，， ，，，通過造成DNA雙鏈斷裂，，， ，，，阻斷DNA複製，，， ，，，從而導致腫瘤細胞凋亡。。。。。。。靜脈輸注後，，， ，，，HLX43的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，，， ，，，具備較強的旁觀者殺傷效應，，， ，，，獨特的作用機制使得HLX43較同類ADC產品具有更大的治療窗口，，， ，，，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。。。。。。。
兼具抗體分子的高度靶向性和細胞毒素的強大殺傷力，，， ，，，HLX42、HLX43已經在非臨床藥理學研究、藥代動力學研究及清静性評價中展現出优异的抗腫瘤活性和清静性。。。。。。。在第三代EGFR TKI（奧希替尼）或EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗）耐藥的非小細胞肺癌及結直腸癌腫瘤模子中，，， ，，，HLX42顯示出腫瘤殺傷效果。。。。。。。在抗PD-1單抗耐藥的非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌等腫瘤模子中，，， ，，，HLX43顯示出优异的腫瘤殺傷效果。。。。。。。值得一提的是，，， ，，，HLX42及HLX43的臨床前研究數據同步入選了2023歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會，，， ，，，以壁報形式進行展示。。。。。。。復宏漢霖也計劃啟動相應的I期臨床研究，，， ，，，以評估HLX42/HLX43在晚期/轉移性實體瘤患者中的清静性、耐受性及藥代動力學特徵
未來，，， ，，，復宏漢霖將持續驻足於未滿足的臨床需求，，， ，，，充分發揮公司在抗體藥物和抗體偶聯藥物領域的一體化平台優勢，，， ，，，積極探索新靶點、新機制，，， ，，，不斷拓展疾病領域和新分子類型，，， ，，，為全球患者帶來更多高質量、可負擔的創新治療计划。。。。。。。
參考文獻
[1] Ni cholson, Robert Ian, Julia Margaret Wendy Gee, and Maureen Elaine Harper. EGFR and cancer prognosis. European journal of cancer 37 (2001): 9-15.
[2] Tan, Chee Seng, D. Gilligan, and S. Pacey. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology 16.9(2015): e447-59.
[3] Ponziani S, Di Vittorio G, Pitari G, et al. Antibody-Drug Conjugates: The New Frontier of Chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020 Jul 31;21(15):5510.
[4] Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer[J]. American Journal of Cancer Research, 2020, 10(3):727-742.
[5] Attili I, Tarantino P, Passaro A, et al. Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer[J]. Lung cancer: Journal of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2021(154-):154.
[6] Kwan B, Ramirez M, Jin S, et al. 783 SGN-PDL1V, a novel, investigational PD-L1-directed antibody-drug conjugate for the treatment of solid tumors[J]. 2021.